10月27日，發(fā)表在Science雜志上題為“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的論文中，Dana-Farber 癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院、加州大學(xué)伯克利分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能夠有效對(duì)抗感染或癌癥的T細(xì)胞，“耗竭（exhausted）”T細(xì)胞受一組不同的分子回路（molecular circuits）控制。
這一研究結(jié)果提出了增加CAR-T療法持久力的一種途徑。
“耗竭”T細(xì)胞究竟是什么？
多年以來，科學(xué)們一直知道，與完全致力于對(duì)抗疾病的功能性T細(xì)胞相比，“耗竭”T細(xì)胞有著不同的基因模式。但兩者之間這些差異的實(shí)際程度仍不清楚。其中，一個(gè)比較明顯的區(qū)別是，“耗竭”T細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-1。這一分子能夠發(fā)揮“剎車”功能。研究發(fā)現(xiàn)，利用檢查點(diǎn)抑制劑阻斷PD-1能夠修復(fù)這類T細(xì)胞的癌癥殺傷“熱情”。
這一研究的共同通訊作者Nicholas Haining說：“耗竭T細(xì)胞表現(xiàn)出了各種各樣的功能缺陷。它們沒有‘火力’摧毀癌癥或病毒感染細(xì)胞。我們思考的問題是，究竟耗竭T細(xì)胞代表的是一種不同類型的T細(xì)胞，還是它們只是功能性T細(xì)胞的‘昏睡’版？”
借助慢性感染小鼠模型，研究人員利用一種稱為ATAC-seq的新技術(shù)描繪了耗竭CD8+T細(xì)胞和功能性CD8+ T細(xì)胞的基因組調(diào)控區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耗竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞基因組這一區(qū)域的“景觀”從根本上是不同的。這表明，兩種類型的細(xì)胞使用不同的“路線圖”控制它們的基因活性。
改善CAR-T療法
隨后，研究人員測試了，是否刪除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技術(shù)）一段刺激PD-1產(chǎn)生的調(diào)控區(qū)，會(huì)降低這一蛋白的表達(dá)。結(jié)果證明，答案是肯定的。研究者們認(rèn)為，這一研究結(jié)果有望為改善CAR-T療法提供可能。
CAR-T技術(shù)目前的一個(gè)不足是，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，T細(xì)胞傾向于變成“耗竭”狀態(tài)。結(jié)合這一研究，科學(xué)家們在設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞時(shí)，還可以刪除導(dǎo)致PD-1或其它“耗竭基因”過度表達(dá)的遺傳線路（genetic wiring）。這一改進(jìn)有望讓CAR-T更加積極的、持久的攻擊腫瘤。
同日另一篇Science
同日，發(fā)表在Science雜志上另一篇題為“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的論文中，來自賓夕法尼亞大學(xué)、Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們調(diào)查了阻斷PD-1檢查點(diǎn)能否重塑（rewired）“耗竭”T細(xì)胞，使它們從表觀遺傳學(xué)的角度，更像功能性T細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然功能獲得（gain of function）確實(shí)短暫發(fā)生了，但表觀遺傳學(xué)方面很大程度上是未改變的。
Haining認(rèn)為，這表明，檢查點(diǎn)阻斷所帶來的益處，是來自于“耗竭”T細(xì)胞的短暫復(fù)蘇，而不是它們狀態(tài)的永久性改變。“我們需要繪制耗竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞調(diào)節(jié)區(qū)的綜合地圖。這將幫助T細(xì)胞成為更加有效的癌癥殺手。”他說。
8月2篇Nature重要研究成果
關(guān)注免疫療法的小編注意到，今年8月，Nature雜志也在同一日發(fā)表了兩篇“耗竭”T細(xì)胞相關(guān)的重要成果。在題為“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的論文中，來自埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，耗竭T細(xì)胞可以被分為兩組：一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療后，能夠爆發(fā)式地增殖；另一組則缺乏這種增殖的能力。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，一種叫做TCF1的基因?qū)π∈笾蠵D-1響應(yīng)T細(xì)胞（PD-1-responsive T cells）的產(chǎn)生和維護(hù)非常重要。PD-1響應(yīng)T細(xì)胞具有與記憶T細(xì)胞或干細(xì)胞樣（stem-like）細(xì)胞相似的分子特征。此外，科學(xué)家們還對(duì)多個(gè)PD-1響應(yīng)T細(xì)胞表面的共刺激分子和受體進(jìn)行了分類，它們可能會(huì)成為藥物靶點(diǎn)。
在另一篇題為“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的論文中，中國科學(xué)家小組定義了一種新的CD8＋T細(xì)胞亞群。研究證實(shí)，在慢性病毒感染期間，Id2/E2A軸驅(qū)動(dòng)病毒特異性CD8 T細(xì)胞分化為不同的CXCR5+和CXCR5-亞群。
CXCR5-CD8+ T細(xì)胞位于T細(xì)胞區(qū)（T cell zone），受嚴(yán)重原位抑制性微環(huán)境的影響，表現(xiàn)出嚴(yán)重的耗竭（exhaustion）。相比之下，CXCR5+CD8+ T細(xì)胞會(huì)遷移到B細(xì)胞濾泡中。這一區(qū)域的抑制性微環(huán)境較弱，有效防止了這類細(xì)胞效應(yīng)器功能的快速損失?？紤]到慢性病毒感染和癌癥之間很大程度上共享了T細(xì)胞耗竭機(jī)制，這項(xiàng)研究可能為癌癥免疫療法帶來新的曙光。(生物谷Bioon.com)