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免疫細胞調(diào)理惡性腫瘤

CIK細胞是英文Cytokine Induced Killer Cell的簡稱，中文名為細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞，是將人體外周血單個核細胞（PBMC）在體外模擬人體內(nèi)環(huán)境，用多種細胞因子共同培養(yǎng)增殖后獲得的一群 異質(zhì)細胞，它具有顯著的識別和殺傷人體各種腫瘤細胞和病毒的活性，其中CD3＋CD56＋細胞是CIK細胞群體中主要的效應(yīng)細胞，兼具有 T 淋巴細胞強大的抗瘤活性和 NK 細胞的非 MHC 限制性殺瘤優(yōu)點，因此又被稱為具有NK細胞作用的T淋巴細胞。

（1） CIK細胞能以不同的機制識別腫瘤細胞，通過直接的細胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細胞膜進行胞吐，釋放穿孔素、顆粒酶，實現(xiàn)對腫瘤細胞的裂解達到直接殺傷的作用；

（2） CIK細胞能分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6等多種細胞因子，部分因子具有直接對腫瘤抑制作用；

（3） CIK細胞可以通過配體-受體（Fas:FasL）介導(dǎo)的方式誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；

（4） CIK細胞分泌的細胞因子能顯著刺激初始型T細胞增殖，有效激活機體的免疫系統(tǒng)，使之趨于正常，提高病人自身抗腫瘤的能力。

（1） 增殖速度快，殺瘤活性高。

（2） 殺瘤譜廣。

（3） 能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應(yīng)細胞Fas-FasL凋亡。

（4） 對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感。

（5） CIK細胞殺瘤活性不受CsA（環(huán)孢霉素A）和FK506（普樂可復(fù)）等免疫抑制劑的影響。

（6） 對正常骨髓造血前體細胞毒性小。

（7） CIK細胞具有識別腫瘤的機制，特異性強，

（8） 安全性好。CIK對正常的組織細胞無毒性作用，應(yīng)用安全，患者副反應(yīng)小。

DC（Dendritic Cell）細胞即樹突狀細胞，是正常人體內(nèi)存在的一種具有強大的抗原提呈功能的一類特殊的細胞，能夠直接攝取、加工和呈遞抗原，刺激體內(nèi)的初始型T細胞活 化，是機體免疫應(yīng)答的“啟動者”。 通俗講，DC相當于信使，將癌癥的抗原信息傳遞給發(fā)揮免疫效應(yīng)和殺傷功能的效應(yīng)者即T細胞，使其具備特異性殺傷癌癥細胞的能力。

將攜帶癌癥特異性抗原信息的DC加入到CIK培養(yǎng)體系中，一方面DC將癌癥的抗原信息傳遞給CIK細胞群體中的免疫殺傷細胞，使其具備特異性殺傷能力，大幅度提高CIK細胞的殺傷癌癥細胞的能力；另一方面DC釋放的細胞因子能夠促進CIK細胞的增殖，使細胞數(shù)量大幅增加。DCIK在CIK基礎(chǔ)上細胞數(shù)量更多，功能更強大，應(yīng)用于癌癥患者的調(diào)理，明顯提高調(diào)理效果。

絕大多數(shù)經(jīng)DCIK細胞調(diào)理的腫瘤患者均可獲得較好的近期療效，遠期療效如生存率亦較優(yōu)。其療效與患者的分期、病情和其他調(diào)理手段結(jié)合等因素有關(guān)，主要體現(xiàn)在以下幾方面：

（1）大部分患者臨床癥狀改善，食欲、體力增加，睡眠、精神狀態(tài)改善，提高生活質(zhì)量，有效率在80%左右；

（2）化療和放療的副作用明顯減輕，提高放療和化療的耐受性，提高放療和化療的療效；

（3）血液中免疫活性細胞數(shù)量增加，細胞表型改變，細胞因子分泌增加，免疫細胞功能顯著提高，并能維持較長時間，同時產(chǎn)生抗腫瘤免疫記憶，有效地改善機體自身抗腫瘤能力；

（4）遠期無轉(zhuǎn)移和無復(fù)發(fā)率明顯高于未使用DCIK細胞的對照組；

（5）生存期明顯延長；

（6）對于沒有機會手術(shù)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者，大量的DCIK細胞回輸能迅速緩解晚期腫瘤患者的癥狀，穩(wěn)定病情，提高患者身體機能狀況，改善生活質(zhì)量，延長生存時間，為其他調(diào)理爭取其它機會；

（7）與手術(shù)、化療和放療及其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用提高前者的治療效果，療效在原有基礎(chǔ)上可以再提高20-30%。

DCIK 細胞調(diào)理的安全性也非常好，至今未有嚴重不良反應(yīng)（嚴重的變態(tài)反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制等）的報道。少部分患者可出現(xiàn)一過性類流感樣癥狀，如發(fā)燒、頭 痛、關(guān)節(jié)酸痛，按常規(guī)處理即可，大多可自行緩解。其治療有效性確切，安全性高，副作用極小，在廣泛的臨床應(yīng)用中得到證實。

DCIK細胞既有非MHC限制性的殺傷能力，不受癌癥組織類型的限制，同時，又具備特異性殺傷癌癥細胞的能力，可以廣泛應(yīng)用于各種不同病程及階段實體腫瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤的調(diào)理（Ｔ細胞淋巴癌/瘤除外）

此外還可應(yīng)用于病毒性肝炎患者（主要是慢性乙型肝炎和丙型肝炎）。

DCIK細胞調(diào)理可用于各個分期的腫瘤患者，根據(jù)患者的病情、病程及治療史，可靈活安排應(yīng)用。以下是部分參考方案：

（1）DCIK+手術(shù)

適用于早期腫瘤患者，手術(shù)后聯(lián)合使用DCIK細胞可降低術(shù)后感染率，有效清除術(shù)后殘余的癌細胞及微小病灶，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高治愈率；

（2）DCIK+微創(chuàng)手術(shù)+放、化療

適用于中晚期腫瘤患者，手術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移、或者身體無法承受手術(shù)的患者。微創(chuàng)手術(shù)減輕瘤負荷，放、化療殺死快速生長的小病灶和癌細胞，DCIK細胞清除靜止期的癌細胞、調(diào)節(jié)自體免疫功能對抗癌細胞，阻止或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

（3）DCIK+放、化療

適用于中晚期腫瘤患者。DCIK細胞具有協(xié)同調(diào)理作用，可抑制癌細胞耐藥性，提高其對放、化療的敏感性，明顯減輕放、化療的毒副作用，提高患者免疫力。

（4）單獨使用DCIK，為無法接受常規(guī)治療以及拒絕常規(guī)治療的患者提供一種有效的調(diào)理手段；

（5）與其他腫瘤治療方法以及中醫(yī)中藥聯(lián)合。

（6）癌性胸腹水患者，靜脈回輸+胸腹腔注射。

（1）第一次回輸前如有條件應(yīng)對患者外周血淋巴細胞亞群進行檢測如CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值等，在最后一次治療結(jié)束2-4周再采血檢測外周血淋巴細胞亞群。

（2）回輸前、后患者Karnofsky 評分及體重等變化。

（3）回輸前、后（3個月左右）腫瘤影像學(xué)變化，及腫瘤標志物等相關(guān)指標的動態(tài)監(jiān)測。

（4）患者治療前后生命體征與生存質(zhì)量、生存期長短的動態(tài)監(jiān)測。

（5）細胞回輸前后患者不良反應(yīng)的觀察。

（1）手術(shù)、化療、放療聯(lián)合腫瘤免疫細胞療法，可以清除殘余腫瘤細胞，防復(fù)發(fā)、防轉(zhuǎn)移，提升患者生存質(zhì)量和延長生存期；

（2）快速恢復(fù)手術(shù)、化療、放療造成的免疫損傷，提高治療成功率；

（3）減輕化療藥物的免疫抑制作用；

（4）增強放化療耐受性，減少放化療毒副作用；

（5）降低痛苦，提高病人的生存質(zhì)量。

（1）正在使用免疫抑制藥物，或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者；

（2）正在接受化療、放療患者，不能與化療、放療同時應(yīng)用，否則會損失注入的免疫細胞，一般要求間隔1周左右；

（3）嚴重肝、腎功能異常者；

（4）嚴重凝血功能異常者；

（5）近期內(nèi)有因為嚴重凝血功能異常導(dǎo)致活動性出血史者；

（6）嚴重感染未控制或高熱患者；

（7）嚴重的心腦血管疾病、糖尿病患者；

（8）嚴重過敏體質(zhì)者和嚴重自身免疫性疾病患者；

（9）孕婦或哺乳期婦女；

（10）頑固性或持續(xù)性癲癇患者；

（11）Ｔ細胞淋巴癌/瘤患者；

（12）HIV陽性患者；

（13）晚期腫瘤患者預(yù)期壽命小于3個月者；

（14）晚期腫瘤患者年齡大于70歲，身體狀況不佳者；

（15）對免疫細胞調(diào)理期望值過高脫離現(xiàn)實者。

（1）細胞輸注過程中，有極少數(shù)病人出現(xiàn)過敏癥狀，如果患者出現(xiàn)嚴重過敏體征，如呼吸困難者，應(yīng)停止細胞輸注調(diào)理，并作相應(yīng)的臨床對癥處理。

（2）細胞輸注結(jié)束后，有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱（37.0℃~38.5℃之間）、困乏等一過性流感樣癥狀，絕大部分病人在2~6小時內(nèi)自行恢復(fù)正常。極少數(shù)出現(xiàn)體溫較高，超過39℃，并有可能伴隨寒戰(zhàn)等，一般對癥處理即可恢復(fù)。

（3）細胞調(diào)理過程中還會有5-9%的患者出現(xiàn)輕度肝腎功能損害、心電圖異常、貧血等副反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)及時采取治療措施，可以避免嚴重不良事件的發(fā)生，

綜上所述，免疫細胞調(diào)理雖然較少出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但是還是有少數(shù)患者出現(xiàn)一些輕度的副反應(yīng)，因此。在調(diào)理過程中要嚴密監(jiān)測不良反應(yīng)，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)及時治療，保證DCIK細胞調(diào)理的順利進行 

DCIK細胞調(diào)理步驟可概括如下：

（1）申請

醫(yī) 生向患者介紹腫瘤免疫細胞調(diào)理技術(shù)，安排患者進行常規(guī)檢查，包括肝功能、腎功能、血常規(guī)、抗凝血項、乙肝、艾滋、梅毒、丙肝病毒、淋巴細胞亞群檢測（流式 細胞儀檢測），對患者腫瘤情況進行臨床檢查評估，排除不適宜進行免疫細胞調(diào)理的情況，患者填寫《知情同意書》，醫(yī)生填寫《調(diào)理申請單》。

（2）采血

根據(jù)患者免疫細胞計數(shù)采集病人50毫升左右的外周血并送往GMP潔凈實驗室。采血時間安排在當天早上進行。采血前一天及當天早上可以進食清淡飲食，避免油膩飲食。

（3）GMP 凈化實驗室培養(yǎng)

分離出單個核細胞后進行培養(yǎng)、誘導(dǎo)。DCIK細胞的培養(yǎng)時間大約12～14天；培養(yǎng)結(jié)束時，使用生理鹽水洗去培養(yǎng)基，并稀釋到目標細胞濃度待用。個別患者由于病情以及進行過長期化療或放療，免疫細胞反應(yīng)性較差，培養(yǎng)時間可能需要延長。

（4）細胞回輸：細胞回輸使用輸血器，通過靜脈滴注，回輸前30分鐘，給患者肌注非那根。具體方法如下:

DCIK細胞于培養(yǎng)的第12-14天開始回輸，一次采血培養(yǎng)一般分3次細胞回輸，可以連續(xù)3天，如有特殊情況也可以間隔1-2天回輸。每個調(diào)理周期為3-5個療程，每個療程間隔時間結(jié)合臨床其他調(diào)理確定，一般間隔2周以上。

伴有癌性胸腹水的患者，可以一半細胞靜脈回輸，另一半細胞胸腹腔注射。

（5）一個調(diào)理周期結(jié)束1個月后進行臨床評估。

（6）根據(jù)評估結(jié)果確定下一個調(diào)理周期的時間。

目 前，腫瘤的治療要想得到良好的治療效果必須采取綜合治療措施，即將現(xiàn)有的治療方法進行優(yōu)化組合，在清除腫瘤組織的同時最大限度地提高患者自身抗腫瘤免疫能 力。保護和提高腫瘤患者的免疫功能在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展和提高治療效果方面起到關(guān)鍵作用,腫瘤免疫細胞調(diào)理將在腫瘤綜合治療中扮演前所未有的決定性角色。腫 瘤調(diào)理過程是一個長期的過程，一般需要5年的時間，也就是說腫瘤病人經(jīng)過治療后五年不復(fù)發(fā)才算臨床治愈。在這五年的康復(fù)治療過程中，將其分為三個階段。第 一階段為腫瘤對抗期；第二階段為腫瘤治療的修復(fù)期；第三階段為腫瘤治療的康復(fù)期。腫瘤免疫細胞療法在腫瘤治療的三個時期作用的特點不同，分別有其獨特的地 位：

腫瘤治療的對抗期一般是指病人確診后入院開始 到手術(shù)、放療、化療完成后半年左右這段時期。腫瘤綜合治療就是在對抗期內(nèi)完成的。人體的免疫功能可以消滅106以下的腫瘤細胞。臨床上診斷出的腫瘤病人其 體內(nèi)腫瘤細胞數(shù)已遠遠超出109。這種情況下僅僅靠免疫調(diào)理是不可能治愈病人的，必須借助手術(shù)、放療、化療等方法才能消除腫瘤塊及浸潤和轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤病 人免疫功能都比較低，機體抵抗力基礎(chǔ)差，并隨著疾病的進展病人抗腫瘤能力愈來愈差。所以早、中、晚期病人在某種意義上也預(yù)示著病人免疫抗病基礎(chǔ)狀況。在這 種條件下，不恰當?shù)貙Σ∪诉M行手術(shù)、化療、放療等治療，盡管能夠去除原發(fā)腫瘤、殺滅部分轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，但同時又進一步消弱患者本已經(jīng)虛弱的免疫抗腫瘤能 力，因此，這三種傳統(tǒng)治療方法都是除邪傷本的方法，其治療的副作用使病人免疫力低下，甚至處于衰竭狀況，病人常出現(xiàn)下列情況：病人痛苦增加，生活質(zhì)量更 差；腫瘤迅速復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、擴散；加速病人的死亡。

此時對病人進行免疫細胞調(diào)理不但可以有效地克服手術(shù)，放療、化療副作用，減少病人 痛苦，使綜合治療順利完成，在消除殘存腫瘤細胞及微小轉(zhuǎn)移灶外，同時可使病人自身免疫抗腫瘤能力得到保護和恢復(fù)，為治愈疾病打下良好的基礎(chǔ)。對抗期腫瘤免 疫細胞調(diào)理進行得愈早愈好，對于每一個入院治療病人無論早、中、晚期病人，在手術(shù)、放療、化療之前或同時進行免疫細胞調(diào)理，這樣一般都會取得比較好的治療 效果。

病人經(jīng)過醫(yī)院綜合治療出院后的三 年時間定為腫瘤治療的修復(fù)期。這一時期是決定病人治療效果的關(guān)鍵時期，60-70%復(fù)發(fā)的病人都是在這幾年發(fā)生。這是因為病人經(jīng)過對抗期手術(shù)、放療、化療 一系列創(chuàng)傷性治療，免疫力更加低下甚至處于衰竭狀態(tài)，同時病人體內(nèi)還存有許多化療、放療不能殺滅的G0期腫瘤細胞，這種細胞此時被激活分裂形成新的病灶。 因此，迅速提高病人的自身抗腫瘤免疫力，才能有效地預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。在修復(fù)期進行有效的，正規(guī)的，足量的腫瘤免疫細胞調(diào)理是預(yù)防復(fù)發(fā)有效的方法之一。

腫瘤治療修復(fù)期以后的兩年時間，稱之為腫瘤治療的康復(fù)期，這個時期病人免疫功能已經(jīng)恢復(fù)正常，在對抗期治療中被破壞的正常細胞大部分得到修復(fù)，少數(shù)無法修復(fù) 的細胞也凋亡。大多數(shù)G0期腫瘤細胞激活后被人體免疫功能消滅。病人已度過了腫瘤復(fù)發(fā)的高危期。但是這時病人體內(nèi)仍殘存少數(shù)G0期細胞，如果病人免疫力低 下，這少數(shù)G0期細胞仍然是疾病復(fù)發(fā)的根源。因此病人康復(fù)期定期進行腫瘤免疫細胞調(diào)理，是病人免疫功能保持正?；蜉^高水平，取得腫瘤的最終治愈有效方法。

腫瘤細胞是正常機體細胞在各種內(nèi)外因致腫瘤因素作用下發(fā)生惡變產(chǎn)生的，任何引起機體生存外環(huán)境惡化的因素都可以作為外因誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生瘤細胞。隨著工業(yè)的高度 發(fā)展人類生存環(huán)境日趨惡化，實際上任何人都無法擺脫致腫瘤外因條件的作用，機體隨時都有腫瘤細胞產(chǎn)生，正常機體每天都有3000～6000個腫瘤細胞存 在。人體免疫功能對腫瘤細胞能夠及時識別和消滅作用。

正常的免疫功能能夠消滅機體內(nèi)106以下腫瘤細胞。因此只要機體保持正常免疫功能狀 態(tài)，即使每天有3000～6000個腫瘤細胞產(chǎn)生也不會發(fā)生發(fā)展成腫瘤。大部份腫瘤細胞被免疫功能及時發(fā)現(xiàn)、消滅。少部分變成G0期腫瘤細胞，G0期腫瘤 細胞能夠逃避免疫功能監(jiān)視和攻擊而長期在體內(nèi)存在。實際上健康人體內(nèi)存在多少不等腫瘤細胞，這些腫瘤細胞都是以G0期狀態(tài)長期存在。G0期腫瘤細胞在一定 條件下可隨時活化進入分裂期，被免疫功能識別攻擊消滅。只有人體免疫功能下降的條件下，G0期腫瘤細胞才有可能發(fā)展成腫瘤。

人 體內(nèi)腫瘤細胞只有在人體內(nèi)免疫功能降低和其所在局部環(huán)境適合生存的條件下才能分裂發(fā)展成腫瘤。其腫瘤發(fā)展的速度又取決于免疫功能狀況。由一個腫瘤細胞發(fā)展 成原位腫瘤一般需要2～10年時間。這時間長短差異主要取決于病人機體免疫功能的好壞。腫瘤細胞發(fā)展形成腫瘤開始就向周圍浸潤性生長和進入淋巴、血液轉(zhuǎn) 移。轉(zhuǎn)移腫瘤細胞是否能夠發(fā)展形成轉(zhuǎn)移灶也取決于機體的免疫功能好壞和轉(zhuǎn)移局部環(huán)境條件好壞。早期病人免疫功能比較好轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞大部分被消滅，少部分 腫瘤細胞以G0期狀態(tài)存在，不形成轉(zhuǎn)移灶。只有病人免疫功能極度低下情況下腫瘤細胞的增殖才能形成轉(zhuǎn)移灶。一般在臨床上先發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，轉(zhuǎn)移灶在治療后才出 現(xiàn)。極少數(shù)病人首先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，很難發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，這種情況主要是轉(zhuǎn)移腫瘤細胞生長環(huán)境利于其生長。

腫瘤和機體免疫功能關(guān)系十分復(fù)雜?？偲?來講免疫功能降低導(dǎo)致機體腫瘤形成。腫瘤進一步發(fā)展又反過來抑制機體的免疫功能。免疫功能降低，腫瘤的發(fā)展引起病人體內(nèi)內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)，并因此引起一系列 并發(fā)癥，最后因多器官功能衰竭死亡。臨床上大多數(shù)腫瘤病人死亡的原因不是腫瘤本身引起的，而是因內(nèi)環(huán)境紊亂，誘發(fā)的一系列并發(fā)癥死亡。

手術(shù)、放療、化療三種治療方法可以清除腫瘤病灶，消滅一定數(shù)量轉(zhuǎn)移瘤細胞和病灶殘余腫瘤細胞，對改變體內(nèi)腫瘤發(fā)展勢力大于免疫功能的這種惡性循環(huán)狀況有一定 積極作用，但是這三種治療方法不可能消滅干凈全部分裂期腫瘤細胞及大部份G0期腫瘤細胞，剩余的細胞就要靠機體正常免疫功能去清除。腫瘤痊愈的實質(zhì)是患者 自愈能力的恢復(fù)，如果病人經(jīng)過手術(shù)、放療、化療后免疫功能能夠盡快恢復(fù)至正常，具有比較好的腫瘤細胞殺傷力（ATK），有一定的自愈能力，病人就會取得比 較好的治療效果。腫瘤病人免疫功能本身就比較差，而手術(shù)、放療，化療對病人免疫功能都一定破壞作用，尤其化療破壞作用更嚴重。綜合治療后效果好壞在很大程 度上取決于病人還保留多少自愈能力。故腫瘤病人早、中、晚期區(qū)分，不僅是提示病情、病程早晚，也提示病人機體免疫功能好壞，更預(yù)測治療效果如何。

總之，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與人體的免疫功能密切相關(guān)。即在正常情況下，腫瘤與機體的防御機能之間處于一種動態(tài)的平衡，而一旦這種平衡被破壞，就可能發(fā)生腫瘤。 身體各組織細胞受到外界化學(xué)、物理、生物等因素刺激或自身細胞衰老變異等因素的影響，使得體內(nèi)某些細胞發(fā)生突變，成為癌前細胞；而機體免疫功能低下或者由 于免疫異常，無法及時識別、殺傷、清除這些異常細胞，突變細胞在組織內(nèi)復(fù)制生長，達到一定數(shù)量后破壞器官功能，腫瘤即發(fā)生。腫瘤患者，尤其是惡性腫瘤病人 往往免疫功能、特別是細胞免疫功能低下，因而疾病呈進展、活動、預(yù)后差。因此，提高機體免疫力，建立有效的免疫應(yīng)答是治療腫瘤最有希望的途徑。