在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過(guò)對(duì)腸道中的細(xì)菌群體進(jìn)行精準(zhǔn)編輯來(lái)阻止或減輕結(jié)腸炎小鼠模型中的炎癥嚴(yán)重程度。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis”。

論文共同通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心微生物學(xué)助理教授Sebastian Winter博士說(shuō)，這種潛在的策略---靶向僅在腸道炎癥期間有活性的代謝通路---阻止或降低小鼠結(jié)腸炎模型中的炎癥，但是對(duì)具有健康的處于平衡狀態(tài)的細(xì)菌群體的對(duì)照小鼠沒(méi)有明顯的效果。他說(shuō)，“我們的研究結(jié)果為精確地改變腸道中的細(xì)菌種類以便降低與在結(jié)腸炎和其他形式的炎癥性腸?。↖BD）中觀察到的細(xì)菌不受控制增殖相關(guān)聯(lián)的炎癥提供一種概念框架。”

Winter博士補(bǔ)充道，“我們強(qiáng)調(diào)，這是一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究：我們使用了一種鎢的形式，其中鎢是一種重金屬，當(dāng)高劑量使用時(shí)是有危險(xiǎn)的。攝入重金屬是不安全的。鑒于我們具有一種藥物靶標(biāo)[這種細(xì)菌代謝通路]，我們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)一種發(fā)揮著類似效果的安全療法。”

正常情形下位于腸道內(nèi)壁上的各種微生物群體，被稱為腸道微生物群，它們對(duì)人類健康是至關(guān)重要的。它們協(xié)助消化、訓(xùn)練免疫系統(tǒng)和抵御感染。然而，他解釋道，當(dāng)這些微生物群體變得不平衡時(shí)，這些在正常情形下是有益的細(xì)菌就變成了一種負(fù)擔(dān)，這就好比是園藝植物變得具有侵入性并將競(jìng)爭(zhēng)性的植物物種排擠出。了解腸道微生物的生物學(xué)特征的主要障礙之一是它具有廣泛的多樣性。在人體中，數(shù)百種不同的細(xì)菌種類在腸道中發(fā)現(xiàn)到，并且它們的細(xì)菌種類組成在不同的個(gè)體之間存在著顯著的變化。

腸道微生物群組成的變化在IBD（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）等多種人類疾病中觀察到。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）估計(jì)，美國(guó)至少有100萬(wàn)成年人受到IBD的影響。當(dāng)前，這種疾病是無(wú)法治愈或預(yù)防的。Winter博士說(shuō)，2型糖尿病、結(jié)腸癌、HIV相關(guān)腸道疾病和某些早產(chǎn)兒中觀察到的壞死性小腸結(jié)腸炎也會(huì)出現(xiàn)腸道微生物群變化。

腸道微生物群中的一些與炎性疾病相關(guān)的細(xì)菌屬于腸桿菌科（Enterobacteriaceae）。包括非致病性大腸桿菌在內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌成員在健康腸道中少量地存在，并且阻止沙門(mén)氏菌等病原菌感染。論文共同第一作者、Winter實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Wenhan Zhu博士說(shuō)，不過(guò)在IBD患者和小鼠結(jié)腸炎模型中，屬于腸桿菌科的細(xì)菌成員不受控制地生長(zhǎng)。

在近期發(fā)表在Cell Host & Microbe期刊上的研究（doi:10.1016/j.chom.2017.07.018; doi:10.1016/j.chom.2017.11.006）中，Winter實(shí)驗(yàn)室已報(bào)道，腸桿菌科的細(xì)菌成員產(chǎn)生細(xì)胞能量用于生長(zhǎng)和獲得營(yíng)養(yǎng)物的方式不同于其他的腸道細(xì)菌。它們似乎使用獨(dú)特的代謝通路來(lái)促進(jìn)它們過(guò)度生長(zhǎng)，并在疾病期間排擠出競(jìng)爭(zhēng)性的有益腸道細(xì)菌。

Winter博士解釋道，“這些通路是獨(dú)特的，這是因?yàn)樗鼈儍H存在于某些細(xì)菌中，而且僅在腸道炎癥中發(fā)揮功能。這就為合理設(shè)計(jì)針對(duì)IBD等與腸道炎癥相關(guān)的疾病的預(yù)防和治療策略提供了機(jī)會(huì)。”這種觀察導(dǎo)致了當(dāng)前的這項(xiàng)發(fā)表在Nature期刊上的研究：該研究使用重金屬鎢的一種形式來(lái)抑制病原菌的代謝通路。

Zhu博士說(shuō)，“總體思路是鎢破壞腸桿菌科細(xì)菌成員產(chǎn)生能量的方式，減緩這些病原菌在炎癥期間的生長(zhǎng)。”這些研究人員發(fā)現(xiàn)鎢被細(xì)菌攝取，并且無(wú)意中被整入到一種重要的細(xì)菌輔助因子中。由此產(chǎn)生的這種中毒的輔因子不能夠正常地發(fā)揮功能，并破壞腸桿菌科細(xì)菌成員在發(fā)炎的腸道中產(chǎn)生能量的能力。他們說(shuō)，在小鼠模型中，口服飲用水中的鎢酸鹽（一種可溶性的鎢鹽）會(huì)選擇性地阻止腸道中的腸桿菌科細(xì)菌成員大量繁殖。附近的有益菌不受影響，這明顯是因?yàn)樗鼈兊哪芰可纱x并不依賴于這種特定的輔因子。

Winter博士說(shuō)，“值得注意的是，我們的策略僅抑制腸道炎癥期間腸桿菌科細(xì)菌成員的大量繁殖，而不會(huì)完全清除它們。這一發(fā)現(xiàn)是非常重要的，這是因?yàn)樵诤线m的比例下，腸桿菌科細(xì)菌成員也具有抵抗病原菌定植的作用。因此，在炎癥發(fā)作期間控制這些細(xì)菌的繁殖要優(yōu)于將它們從消化道系統(tǒng)中完全清除。”

Winter博士說(shuō)，雖然實(shí)驗(yàn)證據(jù)比較少，但是人們長(zhǎng)期以來(lái)一直猜測(cè)腸道微生物組成的變化能夠讓疾病惡化。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員報(bào)道，就腸道細(xì)菌種類平衡而言，讓小鼠結(jié)腸炎模型接受鎢酸鹽治療會(huì)讓它們的腸道微生物菌群轉(zhuǎn)向更加正常的狀態(tài)，并且也會(huì)降低腸道炎癥。鎢酸鹽治療并不能治愈這種疾病，但它改善了這些小鼠的整體健康狀況。

Winter博士說(shuō)，“我們僅在‘概念驗(yàn)證’實(shí)驗(yàn)中使用鎢來(lái)鑒定一個(gè)潛在的分子靶標(biāo)，而且我們離將這種基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為患者中的一種治療方法的目標(biāo)仍然很遠(yuǎn)”。他補(bǔ)充道，接觸鎢能夠潛在地產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，如神經(jīng)和生殖方面的危害。

傳統(tǒng)的治療方法集中于治療人類宿主。但是Winter博士解釋道，這些最新的結(jié)果有望給出一種新的策略：在原則上，利用正常的腸道細(xì)菌讓宿主取得積極的治療結(jié)果是有可能的，比如通過(guò)在腸道炎癥期間仔細(xì)地操縱腸道微生物群的功能和組成。

Winter 博士說(shuō)，“當(dāng)醫(yī)生使用廣譜抗生素時(shí)，其目標(biāo)是殺死盡可能多的細(xì)菌。如果病人在診所出現(xiàn)嚴(yán)重疾病，沒(méi)有時(shí)間來(lái)鑒定特定病原菌，廣譜抗生素將會(huì)被使用。廣譜抗生素對(duì)腸道微生物群的影響是毀滅性的。”

他說(shuō)，“在我們的研究中，我們找到了一種僅靶向腸桿菌科的方法，而且是僅在炎癥期間。 還需開(kāi)展更多的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)潛在的治療人類疾病的方法，但是這是很有希望的第一步。”

參考資料：

Wenhan Zhu, Maria G. Winter, Mariana X. Byndloss et al. Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis. Nature, Published online: 03 January 2018, doi:10.1038/nature25172

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