在腫瘤的惡化進(jìn)程中，"免疫逃逸"是非常重要的一步。早期腫瘤細(xì)胞通過(guò)逃離人體免疫系統(tǒng)的殺傷作用得以快速增殖，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。PD-1，CTLA-4，TIM-3作為T細(xì)胞表面重要的負(fù)向調(diào)節(jié)分子，能夠抑制在腫瘤發(fā)生過(guò)程中T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。因此，臨床上在致力于尋找針對(duì)以上靶點(diǎn)的藥物，從而使患者能夠產(chǎn)生特異性的免疫反應(yīng)來(lái)殺傷癌細(xì)胞。

VEGF-A是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一類促血管生成因子，它的主要作用是提供免疫抑制的微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞的發(fā)育創(chuàng)造有利條件。最近法國(guó)巴黎大學(xué)，心血管研究中心Magali Terme課題組在著名醫(yī)學(xué)雜志《journal of experimental medcine》發(fā)表了一篇相關(guān)研究。他們發(fā)現(xiàn)VEGF-A創(chuàng)造的腫瘤微環(huán)境能夠引起CD8+T細(xì)胞表面PD-1分子的上調(diào)，從而引起CD8+T細(xì)胞的衰竭。

 首先，作者利用小鼠直腸癌模型進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境部位VEGF-A的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它部位，與此相似的是腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)量也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它組織或淋巴結(jié)的CD8+T細(xì)胞。之后，作者向直腸癌小鼠分別飼喂VEGF-A 阻斷型抗體，VEGF-A受體（VEGF-R）阻斷型藥物以及對(duì)照藥物，兩周之后比較其體內(nèi)腫瘤的體積與腫瘤組織內(nèi)部CD8+T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，VEGF-A或VEGF-R阻斷劑處理過(guò)后小鼠腫瘤的體積明顯小于對(duì)照組，同時(shí)，其腫瘤組織內(nèi)部的CD8+T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)水平也要明顯低于對(duì)照組。以上結(jié)果說(shuō)明CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)依賴于VEGF-A & VEGF-R信號(hào)通路。

 之后，作者通過(guò)體外刺激的實(shí)驗(yàn)證明了VEGF-A能夠引起CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)（前提是這部分T細(xì)胞具有VEGF-R）。同樣，作者發(fā)現(xiàn)VEGF-A的刺激能夠引起TIM-3，CTLA-4，LAG-3等抑制分子的表達(dá)。通過(guò)RNA水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)VEGF-A的刺激同時(shí)引起了轉(zhuǎn)錄因子NFAT的上調(diào)，暗示了NFAT可能參與了此過(guò)程。隨后的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果與體外結(jié)果相吻合。

最后作者利用anti-VEGF-A阻斷型抗體與anti-PD-1阻斷型抗體聯(lián)合刺激大腸癌小鼠，發(fā)現(xiàn)這種刺激能夠引起高效的腫瘤殺傷性免疫反應(yīng)。這一結(jié)果也為我們今后在腫瘤免疫療法的藥物使用上提供了一個(gè)有前景的選擇。（生物谷bioon.com）