1、中國干細(xì)胞研究的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

NSR： 中國近年來在干細(xì)胞研究方面有哪些主要進(jìn)展？

周：中國在“十二五”規(guī)劃期間（2011 至 2015 年）齊心協(xié)力，致力于建立干細(xì)胞的發(fā)育譜系，在揭示干細(xì)胞多能性及其分化通路和內(nèi)在機(jī)制等方面開展了大量研究。這些工作非常重要，因?yàn)槲覀冃枰栏杉?xì)胞如何保持全能性、如何分化，以便精確控制它們的命運(yùn)。這些研究也促進(jìn)了新型標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)：中國科學(xué)家鑒定出了三陰性乳腺癌標(biāo)志物，這可以檢測(cè)出那些無法被已有的三種乳腺癌標(biāo)志物識(shí)別的癌細(xì)胞。這種難以被識(shí)別的乳腺癌亞型在早期診斷中一直是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。

另一個(gè)重要發(fā)展是中科院的科學(xué)家創(chuàng)造了前所未有的細(xì)胞類型。例如，通過將大鼠和小鼠的單倍體胚胎干細(xì)胞融合，成功地生產(chǎn)了一個(gè)包含這兩個(gè)物種基因組的二倍體細(xì)胞系（Li， X. et al. Cell. 164， 279–292， 2016）。這些雜合細(xì)胞狀態(tài)穩(wěn)定，并且可分化出包括早期生殖細(xì)胞在內(nèi)的全部三個(gè)胚層。這可以回答一些以前無解的演化問題。例如，它能為不同物種間表型差異背后的基因調(diào)控差異提供一種新的研究方法。這還是一個(gè)研究 X 染色體失活的有效模型。X 染色體失活是指雌性哺乳類細(xì)胞中兩條 X 染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象——如此一來，雌性便不會(huì)因?yàn)閾碛袃蓷l X 染色體而產(chǎn)生兩倍于雄性的基因產(chǎn)物。雖然 X 染色體失活導(dǎo)致的基因沉默被認(rèn)為是隨機(jī)的，但有趣的是，在雜合細(xì)胞中大鼠的 X 染色體總是能夠獲得表達(dá)，而小鼠的 X 染色體總是沉默。

NSR： 面向臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展如何？

周：猴子的干細(xì)胞，特別是恒河猴（rhesus）和食蟹猴（cynomolgus macaques）的干細(xì)胞，與人類非常相似，是了解干細(xì)胞分化和人類疾病機(jī)制的強(qiáng)大工具。中國現(xiàn)在擁有很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型（如，自閉癥、帕金森病和視網(wǎng)膜黃斑變性），這比其他物種模型的癥狀更接近人類。在西方，由于動(dòng)物保護(hù)和社會(huì)壓力等因素，靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究和相關(guān)的干細(xì)胞應(yīng)用受到牽制。而在中國，靈長(zhǎng)類干細(xì)胞研究等強(qiáng)項(xiàng)領(lǐng)域正在快步發(fā)展。

我們關(guān)注細(xì)胞治療的同時(shí)，還需要結(jié)合新方法去創(chuàng)造一個(gè)有利的微環(huán)境，使移植的干細(xì)胞存活并完成其功能。使用生物材料，在損傷脊髓內(nèi)形成支持再生的微環(huán)境的研究已經(jīng)取得了一些可喜的成果。

另一個(gè)面向臨床應(yīng)用的研究領(lǐng)域是通過誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂，在體外產(chǎn)生功能性精子（Zhou， Q. et al. Cell Stem Cell， 18： 330–40， 2016）。其重要性體現(xiàn)在兩個(gè)方面。首先，由于材料限制我們很難對(duì)減數(shù)分裂進(jìn)行進(jìn)一步了解。如果我們能在體外模擬這個(gè)過程，就可以研究減數(shù)分裂如何被調(diào)控，以及二倍體細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為單倍體細(xì)胞。其次，這對(duì)于不能產(chǎn)生功能性精子的患者來說也是個(gè)好消息。我們完全可以憧憬一個(gè)他們擁有自己親生后代的未來。

NSR： 干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的情況如何？

周：目前有 8 個(gè)涉及干細(xì)胞的臨床研究已經(jīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和國家衛(wèi)計(jì)委備案，我們?cè)?2017 年 4 月推出了針對(duì)其中兩項(xiàng)——帕金森病和視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床試驗(yàn)。臨床前期研究是在我的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的，我們的臨床合作伙伴是鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。在中國，這是在新的干細(xì)胞研究管理辦法實(shí)施以來的首例胚胎干細(xì)胞臨床研究。

在這兩項(xiàng)工作中，我們必須將胚胎干細(xì)胞分化為所需的細(xì)胞類型：用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元，以及用于治療黃斑變性的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。我們必須具備非常好的細(xì)胞系，這些細(xì)胞系必須在動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試并且通過嚴(yán)格的評(píng)估。臨床前期的研究非常嚴(yán)格，比如，我們已經(jīng)利用靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型對(duì)帕金森病開展了 5 年多的研究，并且獲得了可喜的結(jié)果（如，減輕震顫癥狀和延緩疾病進(jìn)展）。這 5 年還不包括建立這些動(dòng)物模型所花的時(shí)間。

NSR： 現(xiàn)在中國如何規(guī)范干細(xì)胞研究？

周：2015 年 8 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合發(fā)布了一套干細(xì)胞臨床研究規(guī)范。其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于，干細(xì)胞研究是按照藥品和生物制品的相關(guān)規(guī)范來管理的，而不是像以前一樣被劃入醫(yī)療技術(shù)范疇。新規(guī)則規(guī)定了臨床級(jí)干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定干細(xì)胞臨床研究只能在 30 家獲得授權(quán)的頂級(jí)醫(yī)院進(jìn)行。這些醫(yī)院必須擁有藥物試驗(yàn)資質(zhì)，具備有據(jù)可查的干細(xì)胞研究歷史，并且擁有足夠的儀器設(shè)備和研究平臺(tái)。

計(jì)劃進(jìn)行干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的研究小組必須向相關(guān)機(jī)構(gòu)登記注冊(cè)，相關(guān)基礎(chǔ)研究和動(dòng)物模型的臨床前期數(shù)據(jù)必須充足完整。到目前為止，已經(jīng)有 8 個(gè)項(xiàng)目完成了備案，其中包括帕金森病、黃斑變性和腦癱相關(guān)的項(xiàng)目。

NSR： 這些措施是否能夠阻止那些未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法在中國的濫用？

周：當(dāng)然。與之前許多醫(yī)院和公司宣傳并提供未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法相比，情況有了很大的改善。2012 年，衛(wèi)生部全面禁止了干細(xì)胞療法和臨床試驗(yàn)，并開始起草新的指導(dǎo)方針以加強(qiáng)監(jiān)管。但中國是一個(gè)大國?？赡苡嗅t(yī)院和公司繼續(xù)提供未經(jīng)批準(zhǔn)、缺乏科學(xué)基礎(chǔ)的干細(xì)胞療法，但至少他們不會(huì)明目張膽地這樣做了。在這里我想聲明一點(diǎn)：在中國，還沒有任何一種干細(xì)胞療法或者藥物通過審批。

NSR： 在第 13 個(gè)五年計(jì)劃（2016 至 2020 年）里，干細(xì)胞的主要研究方向是什么？

周：科技部有一個(gè)名為“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”的重點(diǎn)專項(xiàng)，預(yù)算約人民幣 27 億元。與上一個(gè)五年計(jì)劃相比，它更注重臨床應(yīng)用，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝臟再生和生殖健康方面。中國科學(xué)院是這項(xiàng)計(jì)劃的主導(dǎo)者，各省、市也有相應(yīng)舉措。例如，北京的“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”專項(xiàng)。至于基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)，則是如何從干細(xì)胞獲得各種功能類型的細(xì)胞，以及它們植入體內(nèi)后如何受到體內(nèi)環(huán)境影響的機(jī)制研究。

2、謹(jǐn)慎前行

NSR： 中國的基因編輯研究已經(jīng)吸引了全世界的目光。未來幾年的計(jì)劃是什么？

周：中國準(zhǔn)備做三件事。第一，我們希望開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新科技工具，特別是新型有效的基因編輯系統(tǒng)，這對(duì)于發(fā)展實(shí)用的臨床療法至關(guān)重要。中國科學(xué)院和科技部均資助了尋找新型基因編輯酶和開發(fā)新技術(shù)的項(xiàng)目。第二，中國科學(xué)家正在利用現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究，例如，建立人類疾病的動(dòng)物模型，包括血友病的豬模型、自閉癥和帕金森病的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。最后，我們還嘗試?yán)矛F(xiàn)有的基因編輯技術(shù)修復(fù)遺傳病患者的基因突變。

NSR： 去年十月，中國成為第一個(gè)進(jìn)行基因編輯臨床試驗(yàn)的國家?？梢越o我們介紹一下嗎？

周：這是目前基因編輯在中國臨床應(yīng)用的唯一案例，是在華西醫(yī)院進(jìn)行的，用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。主要方法是從病人的血液中提取免疫細(xì)胞，并敲除一個(gè)通常會(huì)抑制其攻擊癌細(xì)胞能力的基因。改造后的細(xì)胞將在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行擴(kuò)增并輸回病人的血液中。研究團(tuán)隊(duì)希望它們能有助于殺死癌細(xì)胞。

該研究的爭(zhēng)議性在于一些研究人員認(rèn)為沒有足夠的臨床前期研究來證明這種方法安全有效。雖然基因編輯很有前途，但我們必須謹(jǐn)慎地向前推進(jìn)。我們確實(shí)應(yīng)該從先前基因治療的反面例子中吸取教訓(xùn)。當(dāng)時(shí)由于在沒有適當(dāng)評(píng)估其安全性的情況下就倉促開展，基因療法在臨床應(yīng)用的早期遭受了嚴(yán)重挫折（譯者按：1999 年，Jesse Gelsinger，美國一位 18 歲的患者，接受基因治療后意外死亡）。我們應(yīng)該從中吸取教訓(xùn)，避免歷史重演。

NSR： 線粒體替代療法旨在阻止母體通過線粒體傳遞致病基因，其研究現(xiàn)狀如何？

周：國際上最著名的案例是紐約新希望生殖醫(yī)學(xué)中心（New Hope Fertility）的 張進(jìn)（John Zhang）醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)完成的。他們把有線粒體缺陷的卵細(xì)胞的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到了供卵中。由于該項(xiàng)技術(shù)未獲得美國批準(zhǔn)，因此這項(xiàng)工作是在墨西哥進(jìn)行的。一些中國團(tuán)隊(duì)也開展了類似的工作。我認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)具有重要的臨床潛力，因?yàn)檫@可能是患有線粒體疾病的女性生育繼承其遺傳基因的健康后代的最佳和唯一解決方案。

但是，我認(rèn)為這一技術(shù)必須謹(jǐn)慎地向前推進(jìn)。在進(jìn)入臨床應(yīng)用之前還有幾個(gè)科學(xué)和技術(shù)問題需要解決。一個(gè)主要的障礙是目前的技術(shù)不可避免的將一小部分有缺陷的線粒體輸送到供卵中。一些人擔(dān)心這可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是在有缺陷的線粒體比例隨著胚胎發(fā)育而擴(kuò)增的情況下。

即使有可能替換掉全部存在缺陷的線粒體，仍有人擔(dān)心這一技術(shù)會(huì)對(duì)線粒體替代療法孕育的個(gè)體及其后代造成長(zhǎng)期影響。線粒體不僅產(chǎn)生能量，而且參與許多生物過程，比如細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)。線粒體和核基因組之間的交互影響可能還沒有得到充分的重視。因此從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，線粒體替代療法是否以及如何影響這些目前不了解的過程仍然有待觀察。

NSR： 中國關(guān)于線粒體替代療法的監(jiān)管框架是什么？

周：中國目前缺乏相關(guān)監(jiān)管。這是一項(xiàng)新技術(shù)，目前沒有被明確禁止，但我相信衛(wèi)計(jì)委正在制定相關(guān)法規(guī)。在美國，由美國國家科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)院等專業(yè)協(xié)會(huì)提出的道德準(zhǔn)則，建議限制對(duì)有嚴(yán)重線粒體疾病風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行初步的臨床調(diào)查，以阻止這種技術(shù)在高齡不孕女性中的濫用。他們還建議只應(yīng)用于雄性胚胎，從而防止線粒體疾病被遺傳給后代（因?yàn)楹⒆又荒軓哪赣H那里遺傳線粒體）。

此外，知情同意書應(yīng)詳細(xì)描述這些程序，并明確說明使用被這種技術(shù)“創(chuàng)造出的”孩子的不確定性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。還有一點(diǎn)是絕對(duì)必要的——至少在他們的童年時(shí)期，對(duì)這些孩子進(jìn)行持續(xù)隨訪，以確定長(zhǎng)期的安全性和有效性。

3、走向臨床應(yīng)用的未來

NSR： 中國干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)擁有哪些機(jī)遇？

周：我們確實(shí)有一些優(yōu)勢(shì)。中國一旦決定要做某件事，是完全可以協(xié)調(diào)和整合多方力量，使其迅速開展的。例如，中科院的干細(xì)胞計(jì)劃已經(jīng)能夠吸引不同領(lǐng)域的科學(xué)家，將他們的個(gè)人研究興趣和重點(diǎn)放在確定的重要領(lǐng)域。中國的研究經(jīng)費(fèi)最近幾十年穩(wěn)步增長(zhǎng)，而歐洲和美國的情況正相反，他們的科研經(jīng)費(fèi)和科研規(guī)模有下降趨勢(shì)。此外，在歐美地區(qū)得到良好訓(xùn)練的優(yōu)秀科學(xué)家回到中國的數(shù)量也大幅度上升。

在中國，允許開展靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究的氛圍和環(huán)境也是我們的一個(gè)機(jī)會(huì)。在歐美地區(qū)開展這類研究的費(fèi)用要高得多，并且由于動(dòng)物保護(hù)運(yùn)動(dòng)而變得越來越困難。我擔(dān)心的是，國內(nèi)學(xué)者可能對(duì)發(fā)表論文更感興趣，而對(duì)如何利用這些工具來推進(jìn)臨床應(yīng)用不太關(guān)心。一項(xiàng)研究在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)，是否以臨床應(yīng)用為目的進(jìn)行考慮策劃，其方案和內(nèi)容會(huì)大不相同。

另一個(gè)機(jī)會(huì)是，中國現(xiàn)在在包括干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)的所有研究領(lǐng)域，都越來越重視技術(shù)應(yīng)用與轉(zhuǎn)化。盡管基礎(chǔ)研究仍然受到鼓勵(lì)和支持，但國家對(duì)于著眼于應(yīng)用的研究更感興趣。作為科學(xué)家，我們需要在中國的關(guān)注重點(diǎn)和監(jiān)管框架的指導(dǎo)下，關(guān)注臨床需求，更好地服務(wù)于國家利益和人民需要。(生物谷Bioon.com）