衰老一直是生命過程中的核心環(huán)節(jié)，也是影響整個人類社會健康發(fā)展的重要問題。目前世界各國均面臨著嚴重的人口老齡化，數(shù)據(jù)顯示到2050年約三分之一的中國人口年齡將超過60歲。因此，深入了解衰老發(fā)生的機制是人類延緩衰老和治療相關疾病的重要內容。

然而，人類衰老的過程漫長且復雜，小鼠等模式動物的衰老過程與人相差甚遠，人類衰老的轉化醫(yī)學研究一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。成年早衰癥（Werner Syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由WRN基因（編碼一種DNA修復/解旋酶）的突變所致。成年早衰癥患者自青春期開始提前啟動衰老程序，加速呈現(xiàn)出自然衰老的表征并伴發(fā)多種老年性疾病。因此，研究成年早衰癥對于揭示人類自然衰老的奧秘以及實現(xiàn)防治衰老相關疾病具有重要的科學意義。

中科院生物物理所劉光慧、北京大學湯富酬以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte等人最近在Science雜志上在線發(fā)表了題為"A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging"的最新研究成果，報告了他們在干細胞衰老機理方面的一項突破性的研究成果。該研究結合多能干細胞定向分化技術、基因組靶向編輯技術、以及表觀遺傳組分析技術首次揭示了異染色質的高級結構失序（disorganization）是人類干細胞衰老的驅動力之一，為延緩衰老及研究和防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點和思路。

研究人員提出了“組織干細胞的加速衰老（耗竭）可能是人類早衰癥的病因”的假設。基于這一假說，研究人員通過基因組靶向編輯技術使得人間充質干細胞（MSC）中的WRN基因發(fā)生純合缺失突變，在實驗室“制造”出人類早衰癥特異的MSC。這些早衰癥MSC不僅表現(xiàn)出生長速度減慢、DNA損傷反應加劇和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表現(xiàn)出內層核膜蛋白以及核周異染色質的加速缺失。通過對組蛋白共價修飾、DNA甲基化、以及RNA轉錄本進行全基因組掃描，研究人員發(fā)現(xiàn)早衰癥干細胞的異染色質發(fā)生了顯著的結構退行性變化，主要表現(xiàn)為著絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失。進一步研究發(fā)現(xiàn)，WRN蛋白同異染色質蛋白SUV39H1和HP1?共存于一個蛋白復合物中，該復合物具有維持異染色質和核纖層的穩(wěn)定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失導致異染色質結合蛋白的減少以及著絲粒衛(wèi)星DNA的轉錄，進而誘發(fā)細胞衰老。通過比較健康老年人和年輕人體內分離的MSC，也可見WRN水平的下調以及核膜蛋白和異染色質結構的異常，提示異染色質的重塑可能是正常細胞衰老的驅動力之一。最后，研究發(fā)現(xiàn)過量表達HP1?能抑制早衰癥細胞的加速衰老，因而為未來干預人類干細胞的衰老提供了可能的分子靶標。

此項研究不僅首次揭示了WRN蛋白在表觀遺傳調控方面的全新功能，而且第一次確立了染色質高級結構的改變在驅動人類細胞衰老中發(fā)揮的核心作用。這些新型發(fā)現(xiàn)為在表觀遺傳水平實現(xiàn)延緩或逆轉細胞衰老奠定了理論基礎。（生物谷Bioon.com）