1.不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）介紹

自然流產(chǎn)指妊娠在28周以前終止，胎兒體重在1000g以下者，發(fā)生率為15-20%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion, RSA）是指連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)病率為0.4%～1.0%，現(xiàn)在越來越多的學(xué)者將其定義為連續(xù)發(fā)生2次或以上的自然流產(chǎn)，發(fā)病率約為5%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是臨床難治之癥，病因很復(fù)雜，可能與染色體異常、內(nèi)分泌紊亂、生殖道畸形、生殖道感染、免疫失調(diào)、血型不合等因素有關(guān)，其中，約有50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是不明原因的，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA）。近來大量研究表明URSA與母體免疫有密切的關(guān)系。

妊娠是一種同種異體移植，正常妊娠時(shí)，因受丈夫HLA受體致敏，妻T、B淋巴細(xì)胞表達(dá)出針對丈夫HLA抗原的抗HLA受體，并產(chǎn)生抗HLA受體的自身抗體，即抗獨(dú)特型抗體，它存在于妊娠期婦女血清中，可抑制針對丈夫HLA特異性抗體的淋巴細(xì)胞毒活性，是一種封閉抗體，并可抑制異體移植的排斥，使孕婦免于流產(chǎn)。從近代生殖免疫學(xué)觀點(diǎn)看來，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能是由于患者對胚胎父系HLA抗原的免疫低反應(yīng)性所致，即患者由于對胚胎同種異體抗原無法產(chǎn)生足夠的封閉抗體，而使胚胎得不到免疫防護(hù)而流產(chǎn)。目前研究認(rèn)為，不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與母體缺乏這種封閉抗體有關(guān)，流產(chǎn)次數(shù)越多的患者，其體內(nèi)缺乏封閉抗體的可能性越大。大約80%～90%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)檢測不到這種特異性的封閉抗體。此外，近來的研究表明CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與了反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生，反復(fù)流產(chǎn)患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量顯著低于正常孕婦。因此，對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行封閉抗體及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測是非常有必要的。

2.URSA的主動(dòng)免疫調(diào)理

目前，URSA的調(diào)理，主要采用主動(dòng)免疫療法，這可謂是對因調(diào)理。其主要機(jī)理是采用配偶或無關(guān)第三方的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或白細(xì)胞等作為免疫原免疫URSA患者，提高患者的免疫反應(yīng)性，使其獲得封閉抗體，防止胚胎或胎兒父系抗原被母親免疫系統(tǒng)識別和殺傷，產(chǎn)生免疫保護(hù)，保護(hù)胎兒正常發(fā)育，避免流產(chǎn)發(fā)生，從而達(dá)到調(diào)理URSA的目的。

3.病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

（1）流產(chǎn)（或胚胎停育）次數(shù)達(dá)2次或2次以上；

（2）夫婦染色體核型正常，無家族遺傳病史；

（3）常規(guī)婦科盆腔檢查、B超檢查和/或子宮輸卵管造影及宮腔鏡等檢查排除明顯的生殖道解剖異常；

（4）生殖內(nèi)分泌激素，包括催乳素（PRL）、促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、以及甲狀腺激素，包括三碘甲狀腺素原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）檢查正常；

（5）陰道白帶常規(guī)和宮頸衣原體檢查排除常見的生殖道感染；

（6）APA、AsAb、EmAb、AHCG、AZP、ANA、ATA等自身抗體檢測陰性；

（7）封閉抗體陰性；

（8）月經(jīng)周期正常，B超檢查排卵正常；

（9）接受本調(diào)理前3個(gè)月未經(jīng)任何免疫調(diào)理或接種，也未使用過調(diào)節(jié)免疫功能的藥物；

（10）男方精液分析正常；

（11）夫妻雙方同意接受主動(dòng)免疫療法，并簽署知情同意書。

4.調(diào)理步驟

（1）供血者及患者體檢：雙方檢查血常規(guī)、ABO及Rh血型，甲肝IgM、丙肝IgM、乙肝二對半，艾滋病毒（HIV）、梅毒（RPR），供血者檢查無異常方可做免疫調(diào)理，檢查結(jié)果3個(gè)月有效。

（2）供血者選擇：供血者首選患者丈夫。如果患者丈夫因患乙肝、丙肝等血液傳染疾病不能供血，可采用無關(guān)第三個(gè)體的淋巴細(xì)胞進(jìn)行調(diào)理，效果無差異。

（3）免疫調(diào)理的時(shí)機(jī)：主要在妊娠前、妊娠后免疫，一般主張從妊娠前開始免疫。

（4）調(diào)理方法：

①抽取供者20ml全血，在無菌GMP實(shí)驗(yàn)室制備淋巴細(xì)胞；

②調(diào)整適當(dāng)細(xì)胞濃度，將分離出的淋巴細(xì)胞注射到患者的左右上臂皮內(nèi)多點(diǎn)注射；

③間隔3周免疫調(diào)理1次， 4次為1個(gè)療程，調(diào)理期間避孕，調(diào)理完成后7-10天復(fù)查封閉抗體。封閉抗體轉(zhuǎn)陽性后盡快懷孕。 懷孕5～10周繼續(xù)再進(jìn)行一個(gè)療程主動(dòng)免疫調(diào)理。 轉(zhuǎn)陽性3個(gè)月后未妊娠，可每3個(gè)月鞏固調(diào)理一次，或重新調(diào)理1個(gè)療程。

④注射時(shí)間最好避開月經(jīng)期，要距離末次流產(chǎn)時(shí)間至少4個(gè)月。

5.主動(dòng)免疫調(diào)理的療效

主動(dòng)免疫療法調(diào)理URAS在國內(nèi)外應(yīng)用已有多年，療效肯定，有效率在：71％～ 90％之間。

主動(dòng)免疫調(diào)理療效評價(jià)指標(biāo)

（1）封閉抗體轉(zhuǎn)陽性可以妊娠；

（2）調(diào)理后妊娠超過12周且B 超檢查正?；蚍置浠顙搿?/p>

主動(dòng)免疫調(diào)理的安全性

大量臨床報(bào)告表明主動(dòng)免疫調(diào)理安全性良好，對母嬰未見明顯的不良影響。

主要的不良反應(yīng)

（1）局部皮膚反應(yīng)：注射局部皮膚可以出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)水泡，此種反應(yīng)為患者對主動(dòng)免疫調(diào)理的正常反應(yīng)，皮膚反應(yīng)的輕重可以作為判定免疫療效的觀察指標(biāo)。

（2）潛在危險(xiǎn)：

①由于使用外來免疫細(xì)胞進(jìn)行注射調(diào)理有可能導(dǎo)致感染病毒和其他傳染性疾病等的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而，影響胎兒的生長發(fā)育，經(jīng)過嚴(yán)格調(diào)理前疾病篩查盡可能避免此類風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；

②嚴(yán)重過敏反應(yīng)；

③極個(gè)別報(bào)道經(jīng)免疫調(diào)理后分娩嬰兒出現(xiàn)血小板減少。